今年ASCO前夕，无论是研发、临床的大咖，还是投资人，抑或是生物医药媒体从业者，都对TIGIT这样一个肿瘤靶点，重新燃起了兴趣。

作为PD-1之后最受期待的免疫产品，它被广大从业者赋予“下一个PD-1”的标签。它衔着金钥匙出身，但临床前良好的理论成绩并没有很好地反馈到单药治疗中，直到2021年罗氏（Tiragolumab）和PD-L1联用的二期数据，将这个免疫新星拉回聚光灯之下。此后，吉利德、AZ、默克纷纷跟进。百济神州也在其中。

(资料图片)

但成也罗氏，败也罗氏。

去年五月，罗氏TIGIT针对NSCLC的三期数据令人大跌眼镜，紧接着SCLC再次失败，联用PFS数据比T药单药效果还差；然后默克、BMS接连交卷，接连折戟。

直到今年5月底，罗氏的TIGIT一项针对肝癌的二期临床“成功”，给TIGIT这个失意的“宠儿”，重新带回了一丝颜面。

一位业内人士提到：“罗氏针对TIGIT的临床开得很激进，无论什么适应症，都是直接上的一线治疗。此外，去年那个令人大跌眼镜非小细胞肺癌三期临床的中期分析，大概率存在一些非常激进的假设，才导致没出现阳性结果。”

百济的TIGIT，Ociperlimab，作为继BTK和PD-1之后最重要的一款单品，百济为其投入了6项全球多中心临床，以及一项国内大规模临床（截至2022年，来源：天风证券），砸进去大量临床资源。

这份投入，让百济一下子把TIGIT的进度做进了全球前三，让百济又一次得到了曾经错过了免疫治疗的跨国药企豪门——诺华的青睐，3亿的首付、最高28亿的总包在当年又一次掀起创新药高潮。

两年里，TIGIT这个靶点浮浮沉沉。如今，百济这家TIGIT的“高端玩家”离交卷的日子也越来越近了，在罗氏一干人等的前车之鉴下，在临床里能多做怎样的工作，大概只能等到出成绩的那天。

资本市场总是产业的风向标。在生物医药行业新一轮的超级催化剂来临之前，在百济对TIGIT重磅押注的基础上，TIGIT的三期临床结果，成了这家国内生物医药种子选手在短中期内最关键的一搏。

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TIGIT：失望与希望一线之间

CTLA-4的问世开启了免疫治疗的时代，但囿于Y药自身的局限性，免疫治疗领域里的第一份荣耀给了和CTLA-4几乎同时问世的PD-1。这个靶点成就了OK两大药王，以及后续无数的追随者。（顺道还带火了中国的生物医药浪潮。）

但免疫是个超级大赛道，无论是CTLA-4还是PD-1，都只是其中的一个。而PD-1的成功，让整个生物医药行业意识到免疫治疗的临床以及商业潜力，于是，大家都在纷纷寻找“下一个PD-1”。

作用机制丰富、特异性更好的TIGIT，承载了大家对免疫领域里的这份新的期待。

TIGIT于2009年由基因泰克发现，但直到PD-1的大火，才慢慢走入大众视野。不过因其单药的局限性，一直没受到太多关注。直到2021年，罗氏用Tiragolumab联合其PD-L1单抗Atezolizumab的一个二期临床，收获了mOS翻倍的惊艳结果。

罗氏的这个二期数据，成了TIGIT梦开始的地方。

这使得布局过TIGIT的厂家纷纷开始加速自己TIGIT产品的临床进度。这批玩家大致分为两类：一类是本身有着重磅PD-1产品的MNC大厂，比如BMS（O药）、默沙东（K药），以及国内PD-1选手，比如百济、君实、复宏汉霖；另一类是想借助这个“免疫领域的第二春”弯道超车的玩家，比如吉利德、GSK。

罗氏也许是急欲挽回PD-x产品在OK药面前的颓势，对于TIGIT的临床开得格外迅速，不仅同步推了好多适应证，一上来就直接推一线治疗。这个做法的确是奔着“革命”去的，但创新药的开发没那么容易，疗效革命不是随随便便就有的。

而另一边，TIGIT在二期这样一个统计意义不太大的阶段里，太好的结果对整个行业来讲，并不完全是一件好事。

一位关注肺癌的临床医生提到：“无论是吉利德还是罗氏的两个二期结果，mPFS和ORR都翻倍了，这个结果好得有点过分。”

雪球医药大V空之客分析了这种“好得过分”可能的原因：在加入了TIGIT的临床实验中，原本很能打的对照组，一和TIGIT头对头较量时，就显得格外拉胯。

比如，本次ASCO罗氏公布的TIGIT治疗晚期肝癌的二期临床中，TIGIT+T药+贝伐（TIGIT+T+A）的组别mPFS是11.1个月，对照组T+A是4.2个月；但后者作为继索拉非尼之后晚期肝癌的黄金方案之一，彼时获批的关键临床IMbrave150试验中，mPFS可是6.8个月。

相同的剂量、相同的适应症，为何遇上了TIGIT，效果就要打折一大截？

同样的情况也存在于罗氏TIGIT在肺癌二期的数据之上：罗氏的T药单药治疗数据（mOS 17.5个月，mPFS 8.1个月），加入TIGIT的临床里作为对照组（14.5个月，3.9个月）。

虽然严格意义上讲，不同临床试验里组别之间的结果没办法直接横向比较，但同样的产品，同样的适应证，前后数据大相径庭，总归会让人怀疑。

而也许是一款新的免疫靶点带来的希望与兴奋，在罗氏TIGIT这款药二期数据出来时，整个行业都没有太多注意到这方面的细节。而三期临床的结果，让众人清醒起来。

当然，这也再次印证了小样本量的二期临床，着实存在着极大的不确定性，大规模三期的必要性再一次被强化。毕竟制药史上二期数据亮眼三期失败的case实在是太多了。

“罗氏的这次是一个中期分析，中期分析的结果是否阳性，和研究假设以及统计方法关系很大。”上述临床医生表示。

无独有偶，去年5月份在罗氏的三期数据出炉后，百济神州召开过一次电话会议解读，同样表示罗氏的HR假设可能很激进，因此在后续所有结果出来后可能有一些改观。而且只要最终数据OS的获益足够，不需要二期那种动辄“翻倍”的优良效果，批准的可能性很大。

不过这又引申到另外一个问题：如果只是从统计学下功夫，做出来的相对原有疗法的一点点临床增量，即使FDA这一关过了，市场又会如何看待这个曾经有着“下一个PD-1”之称的重磅免疫靶点呢？

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百济的关键一搏

TIGIT对百济的重要性，要从它这一轮二级市场的行情启动说起。

2022年10月12日，百济神州的ALPINE终期结果出炉，和指南里最前沿的疗法直接头对头比较的胜出，成功改写了CLL（慢性淋巴细胞白血病）的治疗指南。这意味着中国的生物创新药开发水平正式跻身全球前列。

这个结果也正式拉动了百济在资本市场里的一波上涨，从港股到美股再到科创，百济这一轮的行情启动得比大多数港股Biotech都要早。某种意义上讲，百济成了那段时间里生物医药估值的一个锚点。

然而，一个现实是，二级市场里股价如逆水行舟，缺少新故事的标的不会横盘，只会无限向下探，直到再次砸出一个高性价比的深坑。

百济在BTK上取得的成就已经Price in了，等到商业化真正兑现，仍需要很长一段时间。再者，“赢了临床输了销售”的故事在医药历史长河里轮番上演过，更何况是在欧美这样一个成熟市场里，百济只是一个刚入局的“新手”玩家。

另一边，百济的另一款核心产品PD-1，无论是国内外，内卷都已经成为主旋律。本土销售额百济虽然做到了第一，但是控费带来的天花板始终悬在头上；而海外，百济的PD-1海外申报，直到如今仍卡在FDA门前。

最关键是，当今的药王、免疫治疗的灯塔——K药的核心专利将于2028年到期，即使百济的PD-1能出海成功，留给百济去耕耘的窗口期也实在有限。因为到时候，每一家PD-1药企，面临的不是每家都有一款类似的产品竞争的红海，而是每家都有这个class里面最好的品种。

至于其它的品类，比如临床比较靠前的BCL-2、PI3K、TIM-3，百济需要更多的时间来慢慢培，而ADC、双抗、Protac以及NK等技术平台面临同样情况，百济短时间内没办法分出过多的精力和资源去加速这些“热门”领域。

只剩下一款单品，也就是这个已经押注过大量临床资源，并已经承载了和诺华重磅合作的TIGIT这个单品上。

百济在免疫领域倾注的心血不可谓不多。除了已上市的PD-1以及这次的重点TIGIT之外，还有免疫激动剂OX-40、TIM-3、PI3K 、HPK1，以及去年从维立志博引进LAG-3。管线很充沛，但是急需一款新的免疫产品，来弥补PD-1的后续管线支持，TIGIT无论是从行业景气度还是从百济自身的进度来看，都是最重要的那一个。

值得一提的是，百济的免疫管线里绝大多大数产品的临床都是和自家的PD-1联用。这背后，一方面是PD-1的基药属性：虽然内卷带来了价格下行，但是PD-1作为最基础的免疫通路之一，能和绝大多数产品联用，搭配销售，也是一种策略；

另一方面，在现有的指南里，PD-1的临床地位确实难以被撼动，如果单药直接自己往前冲，数据能否达到指南里既有的效果，临床决策者也需要打一个问号。

对于百济来讲，无论外界情况如何，把TIGIT全球肺癌、肝癌两个大适应证的全球三期继续推进下去，是必须去做的事情。“全球化”的目标之下，以百济当下的现金流，很难在免疫领域里重新去找一个能替代TIGIT地位的产品，无论是LAG-3还是OX40，要走的路都还太长。

百济的另一条主营线路：血液肿瘤，后续的重磅产品BCL-2，除非能够续写BTK头对头成功的神话，否则以当下的进度，要在亚盛、艾伯维、阿斯利康等一众竞争中脱颖而出，还需要一些运气。

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启示

如果说BTK头对头的成功，证明了中国的创新药开发赶上了全球一梯队，那么百济在TIGIT的上的成功，则赋予了另一层含义：国内的Biotech能做到经得起全球检验的“人无我有”。

基于这个角度，百济的TIGIT又多了一层象征意义。

但一款创新药成败与否（这里成功的定义是在全球舞台上得到认可），背后体现的是临床前和临床团队的综合能力。时间拉回到七年前，国内的“药品创新“还停留在“山寨”阶段：别人二期我立项，别人三期我临床，别人NDA我加速，中国的效率高、病人多，有着不小的弯道超车机会。

但终究，这样的模式要拿到全球舞台，总归是要慢一拍。比如信达报NDA时，被指出既有的标准疗法已经从化疗换成了免疫。

药品创新需要一步一个脚印。不过，要想药企都脚踏实地，也需要整个社会为创新药开发提供相对宽松的环境。

百济的TIGIT，尚且还算有加入全球竞争的门票。绝大多数本土玩家，开一个全球多中心的三期，都是一件非常难的事情。

而没钱上最高的标准，就很难做出全球认可的数据（至少需要几个大规模的多中心临床），就更加被全球市场边缘化，只能在内需里卷卷价格，就更加没有市场赋能新药研发……这是一个负循环。

百济只有一个，是历史的偶然产物。但中国生物医药市场的崛起，需要能够押重注、用密集的投入换来高质量、更优秀的临床结果，来促进这个行业的正向循环。

从这个角度出发，我们也祝福百济，能够在TIGIT这样一个充满险阻又带着一丝曙光的道路上，取得惊喜的结果。

内容来源：深蓝观

作者：旧梦